尽管已知新冠肺炎主要影响呼吸系统，但它是一种多系统疾病。宿主状况和共病是严重和致命疾病的危险因素，然而，SARS-CoV-2与宿主相互作用、激活病理途径及影响严重程度的机制尚不清楚。

图1 基于PPI数据描述SARS-CoV-2宿主交互作用分析的工作流程：将人-人PPI数据库与宿主-SARS-CoV-2 PPIs数据库合并，然后应用一种探索性算法(重启随机游走算法)来识别宿主对SARS-CoV-2感染的响应、特定SARS-CoV-2蛋白诱导的通路调节以及与COVID-19致病条件的联系

1.SARS-CoV-2与整个蛋白质组的相互作用

SARS-CoV-2蛋白与宿主之间的相互作用结果显示，SARS-CoV-2 被分配到更多的亚细胞区（图2），GO数据库中的基因富集分析显示DNA复制、RNA引物合成(GO:0006269)和肽抗原转运(GO:0046968)过程的富集程度最高。利用WikiPathways 和KEGG数据库对相互作用组中报告的蛋白质进行富集分析，WikiPathways基因富集分析揭示了DNA复制、泛素化和蛋白酶体的生物学途径具有高度显著性(FDR<0.01%)，而KEGG途径富集分析显示DNA和RNA复制途径是最重要的途径(FDR < 0.01%)。

图2 基于人类PPI和SARS-CoV-2-宿主相互作用的蛋白互作分析(PPI)，由RWR鉴定的前200种最接近的蛋白质与SARS-CoV-2的28个蛋白质一起使用作为一次RWR运行的种子

2.SARS-CoV-2特异性蛋白诱导宿主反应

为明确病毒蛋白对宿主反应的影响，建立了以一种特异性病毒蛋白为种子，寻找50种最接近的蛋白质的相互作用组。结果显示，大多数相互作用组的PPI网络(即M、nsp1和ORF3a)中几乎没有病毒蛋白，而在相互作用组中，病毒种子蛋白与其他病毒蛋白共享自己的人类靶蛋白或直接与其他病毒蛋白相互作用，如nsp3、nsp10、ORF6和ORF10。将每个减少的相互作用组的蛋白质列表提交至WikiPathway和KEGG通路数据库的基因富集分析，结果显示，对NS7b、ORF1a、ORF3a和ORF8相互作用组显示了高度显著的途径簇，并且与可能的致病机制一致(KEGG数据库)，从通路角度看，蛋白酶体通路参与了M蛋白的相互作用，ORF7a、ORF 8也参与其中(FDR<0.05%)(图 3A)。对于WikiPathways数据库，基因富集分析显示结果与ORF1a、ORF3a和ORF8的KEGG基因富集一致，并添加了新的具有DNA复制和修饰途径的nsp1途径簇(FDR < 0.00001%)(图3B)。

图3 由单个病毒种子的每个互作组获得的蛋白质列表上基因富集分析的前5%最小P值的热图

4.COVID-19缓激肽风暴的计算研究

由于病毒-宿主相互作用能够有效地描述对特定病毒蛋白的反应，该方法被用于重建SARS-CoV-2蛋白在感染过程中触发缓激肽风暴的可能性。KNG 1被认为是由蛋白质水解产生的缓激肽的前体，被认为是RWR的种子，并以200种最近的蛋白质作为限制来停止该算法。结果表明，NS7b、ORF3a、ORF 8和S是种子蛋白的近端，提示NS7b、ORF3a、ORF 8和S在KNG 1周围的生物过程调控中起着重要作用。NS7b和ORF3a与同一靶标内皮素转换酶(ECE 1)和细胞表面内切肽酶相互作用，内皮素-1转化为压肽内皮素-1(ET-1)，并使BK失活(图1 4A)。

图4 (A) PPI 互作组，其中较大的节点和红色边缘代表通过NS7b和ORF3a-ECE1-KNG1(BK)相互作用，红色的节点是人类的蛋白质，而绿色的节点是病毒蛋白； (B) KEGG人类通路和WikiPathways基因富集分析200种与KNG-1最接近的蛋白质； (C) PPI 互作组，其中蛋白质属于人补体系统WP 2806(紫色模式)以及补体和凝血级联(蓝色节点)，属于这两条通路的蛋白质以浅蓝色标记，红色的节点是人类的蛋白质，而绿色的节点是病毒蛋白

结论

作者开发了一种基于网络的SARS-CoV-2-宿主互作模型，确定了由SARS-CoV-2特定蛋白可能诱发的宿主反应，强调了特定病毒辅助蛋白在重症COVID-19 患者致病表型中的重要作用，该模型可作为特定临床结果的病原评估框架，并指导开发针对特定病毒蛋白的新疗法。