为探询衰老如何在细胞和分子水平上改变心肺组织，研究人员收集了幼年（4-6岁）和成年（18-21岁）食蟹猴的肺和心脏组织[相当于年轻人（〜20岁）和老年人（〜70岁)]。老年猴肺的特征是肺泡增大，纤维化增加和脂肪沉积，同时，还观察到老年心脏中心肌的脂肪浸润（图1），另外，衰老的肺和心脏表现出较高水平的衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色，这通常是衰老细胞的特征。 整体转录组谱分析表明，在灵长类动物衰老期间，细胞类型的身份没有受到明显影响（图1）。研究获得了年轻的和老的灵长类动物的肺和心脏的第一个单核转录组图。

图1

   为了阐明在细胞水平上与衰老相关的分子机制，研究人员试图鉴定单个肺细胞中与衰老相关的转录变化。研究发现，与年轻的肺细胞相比，在至少一种类型的老年肺细胞中表达了1356个DEG（| logFoldChange（logFC）| 0.25，调整后的P值<0.05）（图2）。衰老期间受影响最大的细胞类型包括AM，T细胞，成纤维细胞，AT2和AT1，分别具有372、262、239、235和217个DEGs（图2）。

    在热点基因的数据库中评估这组已确定的DEG，其中的基因重叠表明，衰老是造成慢性呼吸系统疾病和感染的主要因素（图2）具体而言，DEGs上调与囊泡介导的转运相关（图2），这可能是病毒内在化的原因。此外，数据表明，与年龄相关的肺泡结构损伤可能充当肺泡缺氧触发炎症级联反应的细胞基础。

图2

  通过大量RNA测序（RNA-seq），定量实时PCR（RT-qPCR），RNA-ISH和ACE2抗体免疫染色，发现老年心脏中ACE2转录和蛋白质水平增加（图3），老年灵长类脉管系统中ACE2表达的上调，可能与老年动脉对冠状病毒感染的敏感性增加有关。

   此外，衰老的ACE2阳性内皮细胞中最高表达上调的基因包括铜蓝蛋白（CP），铜蓝蛋白的增加与年龄相关的慢性退行性疾病有关，并被提议作为复发感染的预后标志物。 

图3

   IL7不仅在老年肺（P值= 0.024），心脏（P值= 0.058）和主动脉（P值= 0.006）中普遍上调（图4），但它也是导致免疫过度反应的细胞因子之一，在COVID-19患者中被称为细胞因子风暴。研究发现，IL7刺激在测试的时间内上调了ACE2的表达，在药物治疗后两天记录了最高的输出（图4）。此外，IL7对HAECs的处理通过Western blot分析显着上调了ACE2蛋白水平）。因此，这些结果表明，IL7在灵长类动物衰老期间至少在HAEC中，在上调ACE2表达中起关键作用。而维生素C的预处理会使HAEC中IL7诱导的ACE2表达减弱。

图4

    在这项研究中，研究人员分析了老年灵长类动物呼吸道和心血管组织的单核转录组图谱，以了解其易受年龄相关疾病和COVID-19侵害的细胞和分子基础。发现灵长类动物肺部和心血管衰老的关键特征包括受损的组织稳态和病毒防御能力以及激活炎症反应。提出将抗神经保护剂重新用于COVID-19治疗，尤其是对于弱势老年患者，可能是一种预防/治疗策略。以及阻断IL7信号传导可能有助于降低全身或局部ACE2水平并缓解SARS-CoV-2症状，为测试抗IL7抗体或IL7阻断剂作为重度COVID-19高龄患者的治疗方法提供了科学依据。

参考文献：Shuai Ma, et.al, Single-cell transcriptomic atlas of primate cardiopulmonary aging, Cell Research (2020) 0:1–18; https://doi.org/10.1038/s41422-020-00412-6