3月《自然》杂志上刊登了一项来自瑞士巴塞尔大学的研究，Michael N. Hall带领的研究团队发现了一种全新的抑癌蛋白LHPP：该蛋白的缺失促进了肿瘤的生长，增加其表达则能够有效抑制癌细胞增殖并阻止肝功能损伤。同时，肝癌的严重程度或患者的预期寿命与LHPP 的水平高度相关；当LHPP彻底消失，肝癌患者的平均寿命会缩短2年。也就是说，LHPP同时可作为癌症诊断分子标志物和预后指标。

不仅经典的mTOR的发现出自该团队之手，于1991年揭示了其细胞生长调控作用以及在癌症、肥胖、糖尿病和心血管疾病发展中的重要抑制作用；时下再次通过蛋白质组学筛选配合功能验证、临床筛选，成功揭示了磷酸酶LHPP。

小鼠建模

通过敲除PTEN和TSC1基因，激活mTOR信号通路，小鼠在6周出现肝肿大，20周发展为肝细胞癌。该模型小鼠被命名为“肝脏特异性双敲除小鼠”（liver-specific double-knockout , L-dKO），针对肿瘤标志物的mRNA表达水平进行分子分型等手段确证模型靠谱。

定量蛋白质组

12例肝脏肿瘤组织样本和对应模型组的定量蛋白质组学分析中，鉴定到4500种蛋白，其中433种蛋白显著上调表达，262种显著下调表达。

数据分析筛选

三种组氨酸激酶发生显著变化，其中NME1和NME2显著上调；LHPP显著下调。而NME1和NME2受mTOR的激活所调控，LHPP并不受其控制。

关键蛋白验证

为了确证LHPP、NME1、NME2等蛋白确实与肿瘤发生或mTOR激活等相关，研究者以年龄性别匹配的小鼠为对照，检测了L-dKO模型小鼠不同时期的肝脏组织（6、12、16周）和肿瘤组织（20周）中LHPP的含量变化。结果显示，在16周L-dKO小鼠发展出肉眼可见的肿瘤时，LHPP含量出现轻微下降。20周发展为HCC时，LHPP含量显著下降。

动物功能

研究者进一步利用腺病毒转染，在8周的健康小鼠和L-dKO小鼠分别尾静脉注射AAV-control和 AAV-LHPP。结果表明，注射外源LHPP可在20周时明显抑制肿瘤细胞的大小和数量。

临床数据

为了排除小鼠模型与人HCC发生机制的不同，研究人员对20个HCC患者的肿瘤组织和对应健康组织进行组织芯片分析，发现肝癌患者同样表现出LHPP低水平表达。同时TCGA和ICGC在录的数据中也印证了一表达水平的变化，并且LHPP低表达的患者中位生存期减少了近2年。

参考文献
Sravanth K. hindupur, et al. The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor. Nature. (2018) 10.1038