深度多组学Profiling
神经胶质瘤（HGG）是最常见的恶性脑肿瘤，并且具有极高的死亡率。虽然胶质瘤测序的进展已经揭示了全面的全基因组突变情况，但是对基因组改变如何导致特定主调节因子和特定途径失调的机制仍不清楚。以前的HGG蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学研究扩展了对HGG信号传导的理解，但是大多数这些尝试都使用了相对浅的蛋白质组学方法。癌症研究领域基本上没有深层HGG蛋白质组学研究。本次研究中，首次提出了一种新的深度蛋白质组学检测范例。
广泛的碱性pH反相液相色谱（LC）预分馏，和超长酸性pH反相LC以促进最大肽分离。最终鉴定到了13,860个蛋白质（11,941个基因产物，200,454个肽和3,264,804个MS2扫描）和30,431个磷酸化位点（5959个磷酸化蛋白，45,574个磷酸肽，1,829,889个MS2扫描）（<1％FDR，Figure 1c）。其中，在每个样品中量化了13,567种蛋白质（11,718种基因产物）和28,527种磷酸盐，代表了迄今为止可获得的最深的HGG蛋白质组数据集之一。
主成分和聚类分析
主成分分析和层次聚类分析显示，两种RTK癌基因驱动不同的蛋白质组，磷酸化蛋白质组和转录组谱。在MS分析中，组内重复样品显示出具有低标准偏差的最小变化，而组间比较显示出具有更大标准偏差的差异。对于转录组分析，来自第二组HGG的RNAseq显示出这些HGG小鼠模型的高重复性（R^2> 0.95）。此外，在小鼠HGG中表达的突变体PDGFRA或NTRK融合基因的表达水平与具有这些突变的人肿瘤细胞中发现的表达水平相关。
主激酶和TF
在HGG中鉴定了多种已知的神经胶质瘤中的激酶，包括AKT，PKC，MAP激酶级联和SRC家族激酶。调节细胞内的其他关键激酶也被重新连接，包括AMPK（PRKAA1，PRKAA2）和p21激活的激酶（PAK1，PAK3）。AMPK是一种代谢主传感器，可调节葡萄糖转运蛋白GLUT4的产生，脂肪酸β-氧化。PAKs调节细胞骨架重组和细胞运动。与正常皮质相比，HGG还显示更高水平的CDK5，CAMK2A和CAMK2D。
通过将已知激酶与激酶和TF结合到PhosphoSitePlus数据库和ENCODE数据库中的基因连接，在数据集中具有一致的共激活模式，从而形成简化的激酶-TF中心网络，由五种激酶（AKT1，MAPK3，CDK5，PRKCA和AMPK）和六种TF（c-MYC，JUND，JUN，EP300，BRCA1和CEBPB）组成。c-MYC家族（MYC，MAX）和AP-1家族（JUN，JUND）调节肿瘤发生中的各种中心生物学过程。
参考文献
Hong Wang, Alexander K. Diaz, et al. Deep multiomics profiling of brain tumors identifies signaling networks downstream of cancer driver genes. Nat Commun. (2019) 3718
编辑：TlaD
审核：Jens Demmer
