在全球最常见的癌症中结直肠癌位居第3位，全球每年的平均新发病例超过120万人，死亡率约为50%。在我国，结直肠癌的发病率在全身肿瘤位列第六，死亡率在全身肿瘤中位列第五，且呈平稳上升趋势。CRC风险中高达35%的个体间差异归因于遗传因素，在家庭风险的研究中已经发现了至少12个基因的罕见高外显率突变。然而，这些突变仅仅只占家族风险的一小部分。虽然遗传因素是CRC的危险因素，但大部分结直肠癌都是散发性的。
在过去十年中，人们针对散发性CRC的全基因组关联研究(GWASs)已经发现了超过50个位点的关联信号。然而，导致CRC风险的大部分遗传因素仍未明确。
12月3日发表在Nature Genetics上的一篇名为“Discovery of common and rare genetic risk variants for colorectal cancer”。研究者通过全基因组关联研究（GWAS）发现了40种新的CRC散发性遗传变异，并且验证了55种先前鉴定的变异，这些变异会导致CRC的风险增加。另外还发现了散发性CRC的第一个罕见变异信号，这是迄今为止发现的最强的罕见保护性等位基因效应。
本研究的数据来源于三个联盟：大肠癌的遗传学和流行病学协会(GECCO)、结肠直肠癌跨学科的研究(CORECT)、结肠癌家庭登记处(CCFR)。研究人员来自130多个不同机构，人数几乎是以往此类分析的两倍，其中许多人分享了数据和生物标本，这些数据和生物标本让研究小组分析了逾12.5万人的基因组，其中有58131例结直肠癌患者，38296名对照组参与者没有患上这种疾病。
上图对125,478个个体进行的联合meta分析
研究由弗雷德·哈钦森癌症研究中心的一组研究人员领导，实验对1439例和720例对照进行全基因组测序，对34869例和29051例对照进行关联检验，对另外23 262例和38 296例对照进行了随访。在125478个人的综合分析发现了40个新的独立信号，新的信号包括低频变异、kruppel样因子、Hedgehog信号、海马- yap信号、长链非编码RNA和体细胞驱动，并支持免疫功能的作用。
为了进一步定位驱动40个新识别信号的变量，研究小组使用关联证据定义可信的变量集，这些变量集99%可能包含因果变量。新位点99%的可信集大小范围从1 (17p12)到93 (2q33.1)。40组中研究中，36组与组蛋白标记H3K27ac的活性增强子重叠，分别在正常结肠隐窝上皮细胞、CRC细胞系或CRC组织中检测，其中20组与超增强子重叠。与正常结肠隐窝上皮的表观基因组学数据相比，所有36组细胞都与增强子重叠，这些增强子在一个或多个CRC标本中获得或失去活性。另外，ANRIL招募SUZ12和EHZ2对肿瘤抑制基因CDKN2A和CDKN2B71进行表观遗传学沉默。在调控MYC72、TERT73和KLF5表达的区域，已经发现了非编码的体细胞驱动基因突变或焦点放大，这些区域现在被GWAS发现与CRC有关。
CRC危险位点与KLF5超增强子重叠的|功能基因组注释
为了进一步明确散发性CRC的遗传结构，实验进行了低覆盖率的WGS，并将其输入到一组大的GWAS数据中。进一步展示了新发现的变体如何改进风险预测。
这种方式强调了大规模GWAS协作的关键重要性。虽然发现这种罕见的变异信号只能通过增加覆盖和由注入面板支持的注入精度来实现，但样本大小是发现新的CRC位点的关键。
通过这项研究，将已知的结直肠癌风险变体数量增加到近100种，下一步，研究员将扩大研究人群，使其包括来自不同种族背景的人，更全面地了解整个人群的风险。
参考资料：
More information: Jeroen R. Huyghe et al, Discovery of common and rare genetic risk variants for colorectal cancer, Nature Genetics (2018).
预防小建议
①坚持体育锻炼，避免肥胖
②健康膳食，增加粗纤维、新鲜水果摄入，避免高脂高蛋白饮食
③适当膳食补充剂，如ω-3，钙剂
④戒烟戒酒，避免烟酒对消化道的长期毒性和炎性刺激。
