1、阿尔茨海默病(AD)是一个全球性的公共卫生威胁，但目前还没有针对AD的有效的疾病改善治疗方法。大规模全基因组关联研究(GWASs)通过解析阿尔茨海默症遗传结构辅助靶基因的药物开发，蛋白质组全关联研究(proteome-wide association studies, PWASs) 可以建立蛋白质组丰度与表型变异之间的关联，使生理疾病从遗传信息到蛋白质的机制解析更为便捷。

2、结合孟德尔随机分布和共定位的综合分析框架已被广泛应用于识别调节基因和疾病的生物介质。通过将脑和血液中的高通量蛋白质组学与遗传数据相结合来确定与AD基因组结构相关的蛋白的水平，从而发现治疗AD的药物靶点。

 

 

 

二、研究手段

1、样本组成

脑pQTL：蛋白质组和耦合的基因分型数据来自ROS/MAP项目的364人（其中女性238例，男性126例）的死后脑样本的背外侧前额叶皮层。

脑eQTL：转录本数据来自于由ROS/MAP招募的576人捐献的死后脑样本背侧前额叶皮层。

血清蛋白质组：AGES Reykjavik项目中从5457名年龄在66-96岁之间的欧洲人的血液样本识别到的4137种蛋白。

全血eQTL：GTEx Version 8数据库中948名捐献者的全血eQTL数据，用于研究人类基因表达及其与遗传变异的关系。

AD GWAS：最新和最大的AD Gwas，来自英国生物库(UKB)的阿尔茨海默病家族史(53,042病例，355,900例对照)和国际阿尔茨海默病计划第一阶段数据(N=21,982例，41,944例对照)组成。

注：pQTL：蛋白质数量性状基因座；eQTL：转录本数量形状基因座

2、技术路线

(1) 利用脑pQTL和两个AD GWAS进行PWAS分析；

(2) 通过孟德尔随机分布整合了上述数据，利用遗传共定位来突出受共同因果变量影响的基因和AD；

(3) 利用基因表达数据，在转录水平上确定驱动GWAS信号的重要基因；

(4) 进行细胞类型特异性分析，以检测目标基因在最高水平表达的细胞类型；

(5) 应用血清蛋白质组检测两个组织之间的一致性，验证发现。

图1  技术路线

 

三、研究结果

将全基因组关联分析（GWAS）数据库结合脑pQTL进行蛋白质组关联分析（PWAS），从Schwartzentruber 和Jansen两个AD GWAS数据库中分别筛选出10个和8个基因与阿尔茨海默症有关（图2，Table1），最终得到14个候选基因。

 

 

图2  

通过统计AD GWAS和脑pQTL共因果变异概率>80%的基因，从两个数据库的候选基因中分别筛选出5个和4个基因，合计9个基因可能与阿尔茨海默症存在遗传共定位（Table2）。

经孟德尔随机化和共定位分析，研究对两个数据库的脑（图3A、B）和血清（图3C、D）中与阿尔茨海默症存在遗传共定位的基因进行筛选。最后利用脑蛋白质组学从两个数据库中筛选出总共7个基因与阿尔茨海默症相关（图4）。

 

图3  

图4 

 

四、结论

研究通过PWAS、孟德尔随机分布和共定位分析，存在7个基因ACE、ICA1L、TOM1L2、SNX32、EPHX2、CTSH和RTFDC1显示AD脑组织中存在因果关系。

 

 

 

 

 

编辑：HL

审核：Tao Li

 

参考文献

1、Ou YN, Yang YX, Deng YT, Zhang C, Hu H, Wu BS, Liu Y, Wang YJ, Zhu Y, Suckling J, Tan L, Yu JT. Identification of novel drug targets for Alzheimer's disease by integrating genetics and proteomes from brain and blood. Mol Psychiatry. 2021 Oct;26(10):6065-6073. 

2、Penney J, Ralvenius WT, Tsai LH. Modeling Alzheimer's disease with iPSC-derived brain cells. Mol Psychiatry. 2020 Jan;25(1):148-167.